国产抗PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液终于敲开了美国食品药品监督管理局（FDA）的大门。在中美两个市场，君实生物作为中国生物制药企业都率先撞线。“多年努力得到了希望的结果，心情非常激动。”10月30日，君实生物首席执行官李宁博士这样告诉北京商报记者。

　　此次特瑞普利单抗注射液在美获批的适应症为鼻咽癌，成为FDA批准的首个鼻咽癌治疗药物。该病在欧美国家的年发病率只有1/10万，产品获批能为君实生物带来多大商业化回报仍待检验。虽然特瑞普利单抗在美获批时间比内部预期晚了一年，但对中国自主创新生物药而言，登陆美国市场无疑是新的起点。

　　“比预期晚了一年”

　　从早期研发到申报、临床开发再到美国获批，特瑞普利单抗花了10年多的时间。2012年12月立项。2015年12月，特瑞普利单抗获国家药监局IND（临床试验）批准，第一例鼻咽癌患者于2016年5月入组。2018年3月，特瑞普利单抗IND获FDA批准。特瑞普利单抗二线+鼻咽癌适应症、特瑞普利单抗一线鼻咽癌分别于2020年8月、2021年8月被FDA授予突破性疗法认定。

　　在国内市场，特瑞普利单抗获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。2018年，这则源自国家药监局的官宣让君实生物成为PD-1单抗领域首个获批的国内厂商。

　　与传统癌症治疗的放化疗方法不同，PD-1/PD-L1免疫疗法作为新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症。特瑞普利单抗获批后，信达、百济以及恒瑞的抗PD-1单抗相继获批，成为最初的国产PD-1“四小龙”。而如今，抗PD-1单抗已是一片红海市场，获批上市的国产药物达到10余款。

　　出海也由此成为各厂商内卷下的探索之路。2021年2月，特瑞普利单抗晚期三线鼻咽癌适应症获国家药监局批准上市。同年，特瑞普利单抗在美国的首个上市申请（BLA）递交，君实生物敲定了美国和加拿大的开发和商业化合作伙伴——Coherus BioSciences（NASDAQ：CHRS）。

　　在2022年4月之前，FDA须给出是否批准的结论，这也是特瑞普利单抗的最终审评日期。不过，到了2022年5月，君实生物公告称，收到FDA寄发的一封关于特瑞普利单抗BLA的完整回复信，回复信要求进行一项公司认为较容易完成的质控流程变更。

　　“从预期来说，我们一年前就期待它（拿到FDA批件）的落地。因为旅行限制的原因，现场核查时间推迟。在这之前，我们一直有预期，并觉得一定能成功。”李宁说道。

　　在美国注册申报工作中，据君实生物高级副总裁姚盛博士介绍，为确保及时交付高质量的BLA，君实生物各职能部门和外部顾问密切合作，起草、审核、批准文件超2000份，超300名的全职员工参与BLA的准备和辩护，与FDA举行了超10次的正式和非正式会议，包括讨论如何克服与新冠疫情相关的GMP检查旅行限制的会议等。

　　2023年5月15日-26日，3名FDA检查员开展了10天现场动态检查，检查期间生产2批原液和一批制剂。在FDA批准前检查（PLI）中，君实生物准备了超400项的工作任务，包括回顾了四年（2019 Q1-2023 Q1）偏差、OOS（偏差调查）和变更，翻译了超2000份超1000万字的文件，并建成双语化文件体系等。

　　特瑞普利单抗此次BLA的批准主要基于JUPITER-02（一项针对一线治疗鼻咽癌的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期临床研究，NCT03581786）及POLARIS-02（一项针对二线及以上治疗的复发或转移性鼻咽癌的多中心、开放标签、Ⅱ期关键注册临床研究，NCT02915432）的研究结果，获批的2项适应症覆盖了复发/转移性鼻咽癌的全线治疗。这是美国首个且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物，填补了美国鼻咽癌的治疗空白。

　　小适应症能否带来大市场

　　除了“首个国产PD-1单抗产品”“首个在美获批的国产PD-1单抗产品”等身份外，特瑞普利单抗于君实生物而言，还是公司首个实现商业化的产品。

　　特瑞普利单抗为君实生物贡献了超六成的收入，亏损仍是摆在君实生物面前的现实考题。2023年前三季度，君实生物实现营收9.86亿元，同比减少19.04%，公司整体亏损超10亿元。总营收中，君实生物来自商业化药品销售的收入为8.92亿元，同比增长约67.8%。其中，特瑞普利单抗销售收入约6.68亿元，新冠口服药氢溴酸氘瑞米德韦片销售收入约1.24亿元，阿达木单抗注射液销售收入约9940万元。

　　于国内市场，抗PD-1单抗竞争激烈，价格不断下探，成为“内卷之王”。在“四小龙”后，康方生物、誉衡生物、乐普生物以及复宏汉霖相继上市。丁香园insight数据库显示，康方生物的抗PD-1单抗产品派安普利单抗单药治疗三线及以上鼻咽癌适应症也在中美分别提交新药上市申请。

　　新冠口服药的需求渐渐退去，而国内在研阿达木单抗企业数量超过20家，君实生物另外两款药物也面临挑战。原研药阿达木单抗修美乐素有“药王”之称，君实生物阿达木单抗注射液现已获批用于治疗克罗恩病、葡萄膜炎、多关节型幼年特发性关节炎、儿童斑块状银屑病、儿童克罗恩病适应症、类风湿关节炎、强直性脊柱炎及银屑病，拿满了8项适应症，但国内已获批上市的阿达木单抗共计7款，价格战在所难免。

　　此次特瑞普利单抗获批的鼻咽癌适应症在欧美市场算小适应症。数据显示，该病在欧美国家的年发病率为1/10万。在美国的存量患者约1万例，每年新增患者约2000例。该疾病发病地域特征明显，在中国南部、东南亚等地尤其高发。中国的新发病例约占全球的一半。

　　姚盛表示，君实生物在全球有多个合作方，鼻咽癌主要的发病区是中国南部以及东南亚地区，通过和Dr. Reddy’s以及康联达两个合作方的合作，特瑞普利单抗的销售几乎可以覆盖整个东南亚地区。“我们接下来的工作会着重推动其在东南亚地区的尽快上市，这些地区的上市要求主要是美国获批，从流程上来说，主要就是注册流程，在这些地区的获批之后，大概可以覆盖全球80%的鼻咽癌患者。”

　　Coherus BioSciences在电话中称，美国每年都有约2000名病人被诊断出鼻咽癌，这些患者都能触及到，预计在鼻咽癌适应症上，销售峰值将达到2亿美元。

　　特瑞普利单抗获批的重要意义还在于这是FDA批准上市的首个中国自主研发和生产的创新生物药。在此之前，我国陆续有创新药登陆美国市场，分别为百济神州BTK抑制剂泽布替尼、传奇生物CAR-T疗法西达基奥仑赛，集中在化药创新药和细胞免疫疗法。

　　君实生物首席质量官王刚博士表示，单抗产品在中国起步较晚，过去十年间，逐步发展。从时间表来说，君实生物的速度还算比较快。“但更希望君实的出海仅是迈出了第一步，未来有更多的产品，尤其是中国生物制药行业有更多的产品‘入海’。” 

　　北京商报记者 姚倩